1956年4月中央政治局在颐年堂开会，讨论制定第二个国民经济计划，毛泽东提出要在当年追加基建预算20个亿。这个冒进的想法当即遭到以周恩来为首的大多数同志的反对。他们认为追加预算将会造成物资供应紧张、城市人口剧增等困难。但毛泽东坚持己见，在没有获得通过的情况下，一怒之下宣布散会。会后，周恩来立即找毛泽东面谈，解释说，我作为总理从良心上不能同意你追加预算的意见。此话更引起了毛泽东的不满，竟生气地甩开周恩来，拂袖而去，以至突然决定离开北京去外地考察。
在以后的一两年时间里，毛周的关系处于十分微妙之中，周围的一些同志也能明显感觉到，毛泽东对周恩来耿耿于怀，他曾经多次找话题声色俱厉地批评周恩来。1958年在南宁的一次会议上，毛泽东说：“右派的进攻，把一些同志抛到和右派差不多的边缘，只差50米远了！”矛头直指周恩来。1月13日上午，毛泽东拿着时任上海市委书记柯庆施写的《乘风破浪，加速建设社会主义的新上海》一文，把周恩来和陈云找到面前，咄咄逼人地对周恩来说：“恩来，你是总理，这篇文章你写不写得出？”周恩来明显感觉到毛泽东是在为两年前追加预算的事嫉恨，于是不得不多次在公开场合设立题目作检讨，并处处摆出谦恭和诚恳的姿态，而他的内心却非常苦闷，并由此平添了许多白发。在那次会议上，毛泽东甚至流露出由柯庆施取代周恩来的打算，用当时与会者李锐的话说，柯庆施成了南宁会议的“头号标兵”，65岁的毛泽东在讲话中屡称年仅56岁的柯庆施为“柯老”。在紧接着5月间召开的中共八大二次会议上，毛泽东在几次大会讲话中，屡屡称赞“柯老”，而周恩来和陈云则不得不就1956年的反冒进当众检讨。在大会结束后举行的八届五中全会上，柯庆施与谭震林、李井泉成为政治局委员。周恩来自知有口难辩，为顾全大局，于是在1958年6月9日的一次政治局会议上，委婉地提出不再担任国务院总理一职。这使大家十分震惊，以邓小平为首的众多政治局委员纷纷表示反对，认为目前没有必要调整总理的职务，只有毛泽东没有表态。于是，周恩来得以继续留任。但从那后，再也没人见过周恩来在公开场合反驳过毛泽东的意见。在一些具体问题上，他总是能够把毛泽东的意见和实际情况加以综合，运用十分得当的办法和措施加以执行和落实，并及时向毛泽东汇报，基本都是让毛泽东感觉到，他的意见得到了不折不扣的落实。然而，那毕竟是一些具体的策略和办法，在遇到如“文化大革命”这样重大的决策时，周恩来已经无法控制，并且根本无法左右毛泽东的意见了。
试想，如果周恩来能够继续坚持正确主张，在重大问题上敢于和毛泽东唱些“反调”，那“文化大革命”的错误就可能避免，我国的经济建设就可能不会走那么多弯路。但话又说回来，如果周恩来真的那样去做了，他这个总理可能也做不到那个时候，毛泽东不会给他机会，在当时僵化的党内机制中，周恩来靠个人是无法左右毛泽东的。因此他后来的“忍辱负重”、“委曲求全”和“审时度势”，当属无奈之中的明知之举。
所以，当亲身经历过这些事件的邓小平在总结党的错误教训时，深刻地指出，我们党之所以犯这样的错误，其根本原因是党的机制出了毛病。毛泽东的历史贡献和崇高威望，使他渐渐地脱离了监督，而党内的民主声音也由于这种机制被压制和扼杀，因此导致后来出现的“文化大革命”就不是偶然的了。